Innopran xl

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Innopran XL Pharmacologie Clinique L'administration concomitante de propranolol et de la warfarine a été montré pour augmenter la warfarine biodisponibilité et augmenter le temps de prothrombine. Général Propranolol est un agent bloquant les récepteurs bêta-adrénergiques non sélectif possédant aucune autre activité du système nerveux autonome. Il est en concurrence avec des agents spécifiquement des récepteurs stimulant bêta-adrénergiques pour les sites récepteurs disponibles. Lorsque l'accès aux sites récepteurs bêta est bloqué par le propranolol, chronotrope, inotrope, et les réponses vasodilatatrices à la stimulation bêta-adrénergique sont diminuées proportionnellement. Aux doses plus que nécessaire pour la bêta blocus, propranolol exerce également une action de quinidine-like ou d'une membrane d'anesthésie-like, ce qui affecte le potentiel d'action cardiaque. L'importance de l'action de la membrane dans le traitement des troubles du rythme est incertain. Mécanisme d'action Le mécanisme de l'effet antihypertenseur du propranolol n'a pas été établie. Parmi les facteurs qui contribuent à l'action antihypertensive sont: (1) une diminution du débit cardiaque, (2) l'inhibition de la libération de rénine par les reins, et (3) diminution de tonique nerf sympathique sortie des centres vasomoteurs dans le cerveau. Bien que la résistance périphérique totale peut augmenter initialement, il réajuste ou en dessous du niveau de prétraitement avec l'utilisation chronique de propranolol. Effets du propranolol sur le volume plasmatique semblent mineurs et quelque peu variable. Pharmacodynamics et Effets Cliniques Hypertension Dans un double aveugle, parallèle étude dose-réponse chez les patients souffrant d'hypertension légère à modérée (n = 434), les doses de INNOPRAN XL de 80 à 640 mg ont été prises une fois par jour à environ 22:00 INNOPRAN XL systolique assis considérablement réduit et la pression artérielle diastolique lorsque les mesures ont été prises à environ 16 heures plus tard. L'effet de la pression diastolique placebo soustraites pour les 80- et 120-mg doses était -3.0 et -4.0 mm Hg, respectivement. Des doses plus élevées de INNOPRAN XL (160, 640 mg) ont eu l'effet d'abaissement par rapport à 120 mg pression artérielle supplémentaire. Les effets antihypertenseurs de INNOPRAN XL ont été observés chez les personnes âgées (? 65 ans) et les hommes et les femmes. Il y avait trop peu de patients non-blancs pour évaluer l'efficacité du INNOPRAN XL chez ces patients. Pharmacokinetics et Drug Metabolism Absorption Propranolol est hautement lipophile et est presque complètement absorbé après administration orale. Cependant, il subit un métabolisme de premier passage par le foie et, en moyenne, environ 25% seulement de propranolol atteint la circulation systémique. Une dose unique, l'étude alimentaire à effet dans 36 sujets sains a montré qu'un repas riche en graisses administré avec INNOPRAN XL à 10 heures a augmenté le temps de latence de 3 à 5 heures et le temps pour atteindre la concentration maximale de 11,5 à 15,4 heures, sous les conditions nourries, sans effet sur l'ASC (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Après administration de doses multiples de INNOPRAN XL à 22 heures dans des conditions de jeûne, le temps l'état de latence d'équilibre était entre 4 et 5 heures et les concentrations plasmatiques de propranolol de pointe ont été atteint environ 12 à 14 heures après l'administration. niveaux Propranolol de dépression ont été obtenus 24 à 27 heures après l'administration, et ont persisté pendant 3 à 5 heures après la dose suivante. La demi-vie d'élimination du propranolol est d'environ 8 heures. Les taux plasmatiques de propranolol ont montré des augmentations dose-proportionnelles après administration unique et multiple de 80-, 120- et 160-mg de INNOPRAN XL. À l'état d'équilibre, la biodisponibilité d'une dose de 160 mg de INNOPRAN XL et capsules long intérimaires chlorhydrate de propranolol ne différait pas significativement. Distribution Environ 90% des propranolol circulante est liée aux protéines plasmatiques (albumine et alpha 1 glycoprotéine acide). La liaison est énantiomère sélective. L'isomère S est préférentiellement lié à l'alpha 1-glycoprotéine et l'isomère R préférentiellement lié à l'albumine. Le volume de distribution du propranolol est d'environ 4 litres. énantiomères Des 2 énantiomères de propanolol, les blocs S-énantiomère récepteurs bêta adrénergiques. Chez les sujets normaux ayant reçu des doses orales de propranolol racémique, énantiomère S concentrations supérieures à celles de l'énantiomère R de 40 à 90% en raison d'un métabolisme hépatique stéréosélective. Métabolisme et élimination Propranolol est largement métabolisé avec la plupart des métabolites apparaissant dans l'urine. Propranolol est métabolisé par 3 voies principales: hydroxylation aromatique (principalement 4-hydroxylation), N-désalkylation suivie d'une oxydation supplémentaire de la chaîne latérale, et glucuronidation directe. Il a été estimé que les contributions en pourcentage de ces routes à métabolisme totale sont 42%, 41% et 17%, respectivement, mais avec une grande variabilité entre les individus. Les 4 principaux métabolites sont glucuronide propranolol, l'acide naphthyloxylactic, et de l'acide glucuronique et de conjugués sulfate de propranolol 4-hydroxy. Des études in vitro ont indiqué que l'hydroxylation aromatique du propranolol est catalysée principalement par polymorphes CYP2D6. oxydation de la chaîne latérale est médiée principalement par le CYP1A2 et dans une certaine mesure par le CYP2D6. propranolol 4-hydroxy est un faible inhibiteur du CYP2D6. Propranolol est également un substrat pour CYP2C19 et un substrat pour le transporteur d'efflux intestinal, p-glycoprotéine (P-gp). Des études suggèrent cependant que p-gp est pas dose-limitante pour l'absorption intestinale du propranolol dans la gamme habituelle de dose thérapeutique. Chez les sujets sains, aucune différence n'a été observée entre CYP2D6 métaboliseurs (SGE) et métaboliseurs lents (MPs) par rapport à la clairance orale ou demi-vie d'élimination. clairance partielle à propranolol 4-hydroxy était significativement plus élevée et l'acide naphthyloxylactic était significativement plus faible chez les métaboliseurs que PMs. populations particulières Le genre Dans une étude dose-proportionnalité, la pharmacocinétique de la INNOPRAN XL ont été évalués dans 22 hommes et 14 femmes volontaires en bonne santé. Après des doses uniques dans des conditions de jeûne, l'ASC moyenne et la Cmax étaient environ 49% et 16% plus élevé pour les femmes à travers la gamme de dosage. La demi-vie d'élimination moyenne était plus longue chez les femmes que chez les hommes (11 heures contre 7,5 heures). Geriatric La pharmacocinétique de la INNOPRAN XL n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Dans une étude de 12 personnes âgées (62 à 79 ans) et 12 jeunes (âgés de 25 à 33 ans) des sujets sains, la clairance de l'énantiomère S de propranolol a diminué chez les personnes âgées. En outre, les demi-vies des deux R - et S-propranolol ont été prolongés chez les personnes âgées par rapport aux jeunes (11 heures contre 5 heures). Insuffisance hépatique La pharmacocinétique de la INNOPRAN XL n'a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, le propranolol est largement métabolisée par le foie. Dans une étude menée chez 7 patients atteints de cirrhose et 9 sujets sains recevant propranolol par voie orale de 80 mg toutes les 8 heures pour 7 doses, la concentration de propranolol non liée à l'état stable chez les patients atteints de cirrhose a été multipliée par 3 par rapport aux témoins. Dans la cirrhose, la demi-vie a augmenté à 11 heures par rapport à 4 heures (voir des PRÉCAUTIONS). Pédiatrique La pharmacocinétique de la INNOPRAN XL n'a pas été étudié chez les patients âgés de moins de 18 ans. Course Une étude menée dans 12 blanc et 13 afro-américains de sexe masculin sujets prenant propranolol a montré, qu'à l'état d'équilibre, la clairance de R - et S-propranolol étaient environ 76% et 53% plus élevé chez les Afro-Américains que chez les Blancs, respectivement. Insuffisance rénale La pharmacocinétique de la INNOPRAN XL n'a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Dans une étude menée chez 5 patients souffrant d'insuffisance rénale chronique, 6 patients sous dialyse régulière, et 5 sujets sains, qui ont reçu une dose orale unique de 40 mg de propranolol, les concentrations plasmatiques maximales (C max) de propranolol dans l'insuffisance rénale chronique groupe étaient de 2 à 3 fois plus élevée (161 ± 41 ng / mL) que celles observées chez les patients en dialyse (47 ± 9 ng / ml) et chez les sujets sains (26 ± 1 ng / mL). clairance plasmatique Propranolol a également été réduite chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique. l'insuffisance rénale chronique a été associée à une diminution du métabolisme des médicaments par l'intermédiaire d'une régulation négative de l'activité du cytochrome hépatique P450. Propranolol est pas significativement dialysable.