Rosuvastatin 26

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Hypercholestérolémie familiale homozygote Off Label Utilisation et Dosage (Adulte) Guideline-Supported Utilisation Il y a des informations limitées concernant Off-label Guideline-Supported Utilisation de rosuvastatine chez les patients adultes. NonGuideline-Supported Utiliser le syndrome coronarien aigu Prophylaxie pour Atrial Fibrillation Prophylaxie cardiovasculaire événement en intervention coronarienne percutanée (PCI) Prophylaxie des thromboembolies veineuses métaboliques Indications Syndrome pédiatriques et indications Dosage FDA-Labellisées et Dosage (pédiatrique) hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques (10 à 17 ans) informations de dosage 520 mg / jour, la dose maximale recommandée est l'utilisation de 20 mg / jour Off-étiquette et dosage (Pediatric) Guideline-Supported utilisation Il y a des informations limitées concernant Off-label Guideline-Supported utilisation de rosuvastatine chez les patients pédiatriques . NonGuideline-Supported Utilisation Il y a des informations limitées concernant l'utilisation hors AMM NonGuideline-Supported de rosuvastatine chez les patients pédiatriques. Contre-indications Les patients présentant une hypersensibilité connue à tout composant de ce produit. Des réactions d'hypersensibilité incluant rash. prurit. urticaire. et angioedème ont été rapportés avec la rosuvastatine. Les patients atteints d'une maladie hépatique active. qui peut inclure des élévations persistantes inexpliquées des taux de transaminases hépatiques. Les femmes qui sont enceintes ou peuvent devenir enceintes. Parce que les inhibiteurs de réductase HMGCoA diminuent la synthèse du cholestérol et, éventuellement, la synthèse d'autres substances biologiquement actives dérivées du cholestérol, la rosuvastatine peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à des femmes Régnant. En outre, il n'y a aucun avantage apparent à la thérapie pendant la grossesse. et la sécurité chez les femmes enceintes n'a pas été établie. Si le patient devient enceinte en prenant ce médicament, le patient doit être informé du danger potentiel pour le fœtus et l'absence de bénéfice clinique connu avec l'utilisation continue pendant la grossesse. Les mères qui allaitent. Parce que un autre médicament dans cette classe passe dans le lait maternel. et parce que les inhibiteurs de réductase HMGCoA ont le potentiel de provoquer des réactions indésirables graves chez les nourrissons, les femmes qui ont besoin d'un traitement rosuvastatine doit être avisé de ne pas allaiter leurs nourrissons. Avertissements Effets musculaires squelettiques cas de myopathie et de rhabdomyolyse avec insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie ont été signalés avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. y compris rosuvastatine. Ces risques peuvent survenir à tout niveau de dose, mais augmenté à la dose la plus élevée (40 mg). Rosuvastatine doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la myopathie (par exemple l'âge de 65 ans, l'hypothyroïdie insuffisamment traitées. Insuffisance rénale). Le risque de myopathie au cours du traitement avec la rosuvastatine peut être augmenté avec l'administration concomitante de certains autres traitements hypolipémiants (fibrates ou de niacine), le gemfibrozil. ciclosporine. lopinavir / ritonavir. ou atazanavir / ritonavir. Des cas de myopathie. y compris rhabdomyolyse. ont été rapportés avec des inhibiteurs de HMG-CoA réductase. y compris la rosuvastatine, coadministration avec colchicine. et il faut être prudent lors de la prescription de la rosuvastatine avec de la colchicine. thérapie rosuvastatine doit être interrompu si le taux de créatine kinase élévation marquée ou myopathie est diagnostiquée ou soupçonnée. thérapie rosuvastatine doit également être temporairement interrompu chez tout patient présentant une maladie grave aiguë évoquant une myopathie ou prédisposant au développement de l'insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (par exemple la septicémie. hypotension. déshydratation. une intervention chirurgicale majeure. traumatisme. sévère métabolique, endocrinien. et l'électrolyte troubles. ou des crises non contrôlées). Il y a eu des rapports rares de médiation immunitaire nécrosante Myopathie (IMNM), une myopathie auto-immune. associé à l'utilisation des statines. IMNM est caractérisé par: une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique. qui persistent malgré l'arrêt du traitement par statine biopsie musculaire montrant nécrosante Myopathie sans amélioration significative inflammation avec des agents immunosuppresseurs. Tous les patients doivent être informés de signaler rapidement à leur médecin douleur musculaire inexpliquée. sensibilité ou faiblesse. en particulier si elle est accompagnée de malaise ou de la fièvre ou si des signes et des symptômes musculaires persistent après l'arrêt de la rosuvastatine. Foie Enzyme Anomalies Il est recommandé que les tests d'enzymes hépatiques être effectuées avant le début de la rosuvastatine, et si des signes ou des symptômes de lésions hépatiques se produisent. Les augmentations dans le sérum transaminases AST (SGOT) ou ALT (SGPT) ont été rapportés avec les inhibiteurs de réductase HMGCoA. y compris rosuvastatine. Dans la plupart des cas, les élévations étaient transitoires et résolus ou améliorés sur la poursuite du traitement ou après une brève interruption de la thérapie. Il y avait deux cas de jaunisse. pour lesquels une relation à la thérapie rosuvastatine n'a pu être déterminée, qui persiste après l'arrêt du traitement. Il n'y avait pas de cas d'insuffisance hépatique ou de maladie hépatique irréversible dans ces essais. Dans une analyse poolée des essais contrôlés par placebo, l'augmentation des transaminases sériques à 3 fois la limite supérieure de la normale chez 1,1 des patients prenant la rosuvastatine contre 0,5 des patients traités par placebo. Il y a eu de rares rapports postcommerTadalafilation d'insuffisance hépatique fatale et non fatale chez les patients prenant des statines. y compris rosuvastatine. Si des lésions hépatiques graves avec des symptômes cliniques et / ou hyperbilirubinémie ou ictère se produit au cours du traitement avec la rosuvastatine, interrompre rapidement la thérapie. Si une autre étiologie ne se trouve pas, ne redémarrez pas la rosuvastatine. Rosuvastatine doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités importantes d'alcool et / ou qui ont des antécédents de maladie chronique du foie. maladie du foie active. qui peuvent inclure inexpliquées élévations des transaminases persistants, est une contre-indication à l'utilisation de la rosuvastatine. Concomitantes Anticoagulants coumariniques Il faut être prudent lorsque des anticoagulants sont donnés conjointement avec la rosuvastatine en raison de sa potentialisation de l'effet des anticoagulants de type coumarine à prolonger le temps de prothrombine / INR. Chez les patients prenant des anticoagulants coumariniques et rosuvastatine concomitantly, INR doit être déterminé avant de commencer la rosuvastatine et assez fréquemment au début du traitement pour veiller à ce qu'aucune modification significative de l'INR se produit. Protéinurie et hématurie Dans le programme clinique rosuvastatine d'essai, la protéinurie dipstick positive et hématurie microscopique n'a été observée chez les patients traités rosuvastatine. Ces résultats ont été plus fréquents chez les patients prenant la rosuvastatine 40 mg, comparativement à des doses plus faibles d'inhibiteurs de la HMG CoA réductase rosuvastatine ou comparaison. si elle était généralement transitoire et n'a pas été associée à une aggravation de la fonction rénale. Bien que la signification clinique de cette observation est inconnue, une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients sous traitement rosuvastatine avec protéinurie et / ou hématurie persistante inexpliquée pendant le test d'urine de routine. Endocriniennes Augmente les effets des taux de glucose HbA1c et de sérum à jeun ont été rapportés avec les inhibiteurs de réductase HMGCoA. y compris rosuvastatine. Sur la base de données d'essais cliniques avec la rosuvastatine, dans certains cas, ces augmentations peuvent dépasser le seuil pour le diagnostic du diabète sucré. Bien que des études cliniques ont montré que la rosuvastatine seule ne réduit pas la concentration de cortisol plasmatique basale ou altérer la réserve surrénalienne, la prudence devrait être exercée si la rosuvastatine est administré en concomitance avec des médicaments qui peuvent diminuer les niveaux ou l'activité des hormones stéroïdes endogènes tels que le kétoconazole. spironolactone. et la cimétidine. Les réactions indésirables les essais cliniques d'expérience Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique. Effets indésirables rapportés chez 2 des patients dans les études cliniques contrôlées versus placebo et à une fréquence supérieure au placebo sont présentés dans le tableau 1. Ces études avaient une durée allant jusqu'à 12 semaines de traitement. Cette image est fournie par la National Library of Medicine. Dans l'étude METEOR, impliquant 981 participants traités par rosuvastatine 40 mg (n700) ou un placebo (N281) avec une durée moyenne de traitement de 1,7 ans, 5,6 des sujets traités par rosuvastatine contre 2,8 des sujets traités par placebo ont arrêté en raison des réactions défavorables. Les effets indésirables les plus courants qui ont conduit à l'arrêt du traitement étaient: myalgie. augmentation des enzymes hépatiques, des maux de tête. et des nausées. Effets indésirables rapportés chez 2 des patients et à une fréquence supérieure au placebo sont présentés dans le tableau 2. Cette image est fournie par la National Library of Medicine. Dans l'étude JUPITER, 17802 participants ont été traités avec 20 mg de rosuvastatine (n8901) ou un placebo (n8901) pendant une durée moyenne de 2 ans. Un pourcentage plus élevé de patients rosuvastatin-traités par rapport aux patients traités par placebo, 6.6 et 6.2, respectivement, arrêté médicament à l'étude en raison d'un événement indésirable, quel que soit le traitement de la causalité. Myalgie était l'effet indésirable le plus commun qui a conduit à l'arrêt du traitement. Dans JUPITER, il y avait une fréquence significativement plus élevée du diabète sucré rapporté chez les patients prenant la rosuvastatine (2,8) par rapport aux patients sous placebo (2,3). HbA1c moyenne était significativement augmenté par 0,1 chez les patients rosuvastatin-traités comparés aux patients traités par placebo. Le nombre de patients avec une HbA1c de 6,5 à la fin de l'essai était significativement plus élevée chez rosuvastatine traités par rapport aux patients traités par placebo. Effets indésirables rapportés chez 2 des patients et à une fréquence supérieure au placebo sont présentés dans le tableau 3. Cette image est fournie par la National Library of Medicine. Expérience post-commerTadalafilation Les effets indésirables suivants ont été identifiés pendant l'utilisation de post-approbation de la rosuvastatine: arthralgie. insuffisance hépatique fatale et non fatale. hépatite. jaunisse. thrombopénie. dépression. les troubles du sommeil (incluant insomnies et cauchemars) et gynécomastie. Puisque ces réactions sont annoncées volontairement d'une population de taille incertaine, il est toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou établir une relation causale à l'exposition au médicament. Il y a eu des rapports rares de médiation immunitaire myopathie nécrosante associée à l'utilisation des statines. Il y a eu de rares rapports postcommerTadalafilation de déficience cognitive (par exemple la perte de mémoire. Oubli. Amnésie. De troubles de la mémoire, de la confusion) associée à l'utilisation des statines. Ces problèmes cognitifs ont été rapportés pour toutes les statines. Les rapports sont généralement nonsérieuses et réversibles à l'arrêt statine, avec des temps variables à l'apparition des symptômes (1 jour à plusieurs années) et la résolution des symptômes (médiane de 3 semaines). Interactions médicamenteuses Cyclosporine La cyclosporine a augmenté l'exposition rosuvastatine (AUC) 7 fois l'intensité. Par conséquent, chez les patients prenant cyclosporine. la dose de rosuvastatine ne doit pas dépasser 5 mg une fois par jour. Gemfibrozil Gemfibrozil a augmenté de manière significative l'exposition rosuvastatine. En raison d'un risque observé accru de myopathie / rhabdomyolyse. la thérapie de combinaison avec la rosuvastatine et le gemfibrozil doit être évitée. Si elle est utilisée en même temps, la dose de rosuvastatine ne doit pas dépasser 10 mg par jour. Inhibiteurs de la protéase L'administration concomitante de rosuvastatine avec certains inhibiteurs de la protéase donnée en association avec le ritonavir a des effets différents sur l'exposition rosuvastatine. L'inhibiteur de protéase combinaisons lopinavir / ritonavir et atazanavir / ritonavir augmente l'exposition de la rosuvastatine (AUC) jusqu'à trois fois. Pour ces combinaisons, la dose de rosuvastatine ne doit pas dépasser 10 mg par jour. Les combinaisons de tipranavir / ritonavir ou fosamprénavir / ritonavir produisent peu ou pas de changement dans l'exposition rosuvastatine. La prudence devrait être exercée quand la rosuvastatine est administré avec des inhibiteurs de protéase donnée en association avec le ritonavir. Coumarine Anticoagulants Rosuvastatin a augmenté significativement INR chez les patients recevant des anticoagulants coumariniques. Par conséquent, la prudence devrait être exercée quand les anticoagulants coumarine sont donnés conjointement avec la rosuvastatine. Chez les patients prenant des anticoagulants coumariniques et rosuvastatine concomitantly, INR doit être déterminé avant de commencer la rosuvastatine et assez fréquemment au début du traitement pour veiller à ce qu'aucune modification significative de l'INR se produit. Niacine Le risque d'effets de muscle squelettique peut être améliorée lorsque rosuvastatine est utilisé en combinaison avec des doses de lipides modificateurs (1 g / jour) de la prudence niacine doit être utilisé lors de la prescription avec la rosuvastatine. Fénofibrate Lorsque rosuvastatine a été co-administré avec le fénofibrate. a été cliniquement observé augmentation significative de l'AUC de la rosuvastatine ou le fénofibrate. Parce qu'il est connu que le risque de myopathie lors d'un traitement avec des inhibiteurs de HMG-CoA réductase est augmentée par l'utilisation concomitante de fénofibrate. il faut être prudent lors de la prescription fénofibrate avec la rosuvastatine. Cas colchicine de myopathie. y compris rhabdomyolyse. ont été rapportés avec les inhibiteurs de réductase HMGCoA. y compris la rosuvastatine, coadministration avec colchicine. et il faut être prudent lors de la prescription de la rosuvastatine avec de la colchicine. Utilisation en Populations spécifiques Grossesse Catégorie de grossesse (FDA). X Rosuvastatin est contre-indiqué chez les femmes qui sont ou peuvent devenir enceintes. du cholestérol et des triglycérides sériques augmentent pendant la grossesse normale. et les produits de cholestérol sont essentiels pour le développement du fœtus. Atherosclerosis est un processus chronique et l'arrêt des médicaments hypolipémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d'impact sur les résultats à long terme du traitement de l'hyperlipidémie primaire Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées de rosuvastatine chez les femmes enceintes. Il y a eu des rapports rares d'anomalies congénitales suite à une exposition intra-utérine aux inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Dans une revue d'environ 100 prospectivement suivi des grossesses chez les femmes exposées à d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. l'incidence des anomalies congénitales. avortements spontanés. et les morts foetales / mortinaissances ne dépassent pas le taux attendu dans la population générale. Cependant, cette étude n'a pu exclure un risque accru d'anomalies congénitales sur l'incidence de base-trois à quatre fois. 89 Dans ces cas, le traitement médicamenteux a commencé et arrêté avant la grossesse pendant le premier trimestre de grossesse lorsqu'il a été identifié. Rosuvastatin traverse la barrière placentaire chez les rats et les lapins. Chez le rat, la rosuvastatine n'a pas été tératogène à une exposition systémique équivalente à une dose thérapeutique humaine de 40 mg / jour. A 10 à 12 fois la dose humaine de 40 mg / jour, on a diminué la survie des petits, une diminution du poids corporel du fœtus chez les petits femelles et ossification retardée. Chez le lapin, la viabilité des petits a diminué et la mortalité maternelle a augmenté à des doses équivalentes à la dose humaine de 40 mg / jour Rosuvastatin peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Si le patient devient enceinte en prenant la rosuvastatine, le patient doit être informé des risques potentiels pour le foetus et l'absence de bénéfice clinique connu avec l'utilisation continue pendant la grossesse. Catégorie de grossesse (AUS). D Il n'y a pas Comité d'évaluation des médicaments (ADEC) orientation australienne sur l'utilisation de la rosuvastatine chez les femmes qui sont enceintes. Travail et Livraison Il n'y a aucune indication de la FDA sur l'utilisation de la rosuvastatine pendant le travail et l'accouchement. Allaitement On ne sait pas si la rosuvastatine est excrété dans le lait maternel, mais une petite quantité d'un autre médicament dans cette classe ne passe dans le lait maternel. Chez les rats, les concentrations dans le lait maternel de la rosuvastatine sont trois fois plus élevés que les taux plasmatiques cependant, les niveaux de médicaments dans le lait maternel des animaux peuvent ne pas refléter avec précision les niveaux du lait maternel humain. Parce que un autre médicament dans cette classe passe dans le lait maternel et que les inhibiteurs de réductase HMGCoA ont un potentiel de causer des réactions indésirables graves chez les nourrissons, les femmes qui ont besoin d'un traitement rosuvastatine doit être avisé de ne pas allaiter leurs nourrissons. Utilisation de pédiatrie La sécurité et l'efficacité de la rosuvastatine chez les patients de 10 à 17 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été évalués dans un essai clinique contrôlé d'une durée de 12 semaines suivie de 40 semaines d'exposition ouverte. Les patients traités avec 5 mg, 10 mg et 20 mg de rosuvastatine par jour avaient un profil défavorable de l'expérience généralement similaire à celle des patients traités par placebo. Bien que les réactions ne sont pas tous négatifs identifiés dans la population adulte ont été observés dans les essais cliniques des enfants et les adolescents, les mêmes mises en garde et précautions d'adultes devraient être considérés pour les enfants et les adolescents. Il n'y avait pas d'effet détectable de la rosuvastatine sur la croissance, le poids, l'IMC (indice de masse corporelle), ou la maturation sexuelle chez les enfants (10 à 17 ans). Les adolescentes devraient être conseillés sur les méthodes contraceptives appropriées pendant le traitement rosuvastatine. Rosuvastatine n'a pas été étudié dans des essais cliniques contrôlés chez des patients prépubères ou les patients âgés de moins de 10 ans. Doses de rosuvastatine supérieure à 20 mg n'a pas été étudiée dans la population pédiatrique. Chez les enfants et les adolescents ayant une expérience de l'hypercholestérolémie familiale homozygote est limité à huit patients (âgés de 8 ans et plus). Dans une étude pharmacocinétique, 18 patients (9 garçons et 9 filles) de 10 à 17 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont reçu des doses orales uniques et multiples de la rosuvastatine. Les deux Cmax et l'ASC de la rosuvastatine étaient similaires aux valeurs observées chez des sujets adultes administrés aux mêmes doses. Utilisez Geriatic Sur les 10,275 patients dans les études cliniques avec la rosuvastatine, 3159 (31) étaient de 65 ans et plus, et 698 (6,8) étaient 75 ans et plus. Aucune différence totale dans la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes et d'autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients âgés et plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peuvent pas être exclues. Les patients âgés sont plus à risque de myopathie et de la rosuvastatine doit être prescrit avec prudence chez les personnes âgées Sexe Il n'y a aucune indication de la FDA sur l'utilisation de la rosuvastatine par rapport à des populations spécifiques de genre. Race Il n'y a aucune indication de la FDA sur l'utilisation de la rosuvastatine par rapport aux populations raciales spécifiques. exposition Insuffisance rénale Rosuvastatin est pas influencée par légère à modérée d'insuffisance rénale (CLcr 30 mL / min / 1,73 m2) cependant, l'exposition à la rosuvastatine augmente de façon cliniquement significative chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère qui ne reçoivent pas l'hémodialyse. Rosuvastatin dosage doit être ajusté chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr 30 mL / min / 1,73 m2) ne nécessitant pas l'hémodialyse. Insuffisance hépatique La rosuvastatine est contre-indiqué chez les patients présentant une maladie hépatique active. qui peut inclure des élévations persistantes inexpliquées des taux de transaminases hépatiques. maladie d'alcool chronique du foie est connu pour augmenter l'exposition de la rosuvastatine rosuvastatine doit être utilisé avec prudence chez ces patients. Les femelles de reproduction potentiels et les hommes Il n'y a aucune indication de la FDA sur l'utilisation de la rosuvastatine chez les femmes des potentiels de reproduction et les hommes. Patients immunodéprimés Il n'y a pas FDA directives une l'utilisation de rosuvastatine chez les patients qui sont immunodéprimés. études asiatiques patients pharmacocinétiques ont démontré une augmentation de 2fold approximative de l'exposition médiane à la rosuvastatine chez les sujets asiatiques par rapport aux témoins de race blanche. dosage de rosuvastatine doit être ajusté chez les patients asiatiques administration et de suivi Surveillance de l'administration concomitante Anticoagulants coumariniques Chez les patients prenant des anticoagulants coumariniques et rosuvastatine concomitantly, INR doit être déterminé avant de commencer la rosuvastatine et assez fréquemment au début du traitement pour veiller à ce qu'aucune modification significative de l'INR se produit. IV Compatibilité Il y a peu d'informations sur la compatibilité de la rosuvastatine et IV administrations. Surdosage Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage. En cas de surdosage, le patient doit être traité symptomatiquement et les mesures de soutien au besoin. Hémodialyse ne renforce pas de manière significative la clairance de la rosuvastatine. Pharmacologie Mécanisme d'action rosuvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase. l'enzyme limitant la vitesse qui convertit 3hydroxy3methylglutaryl Coenzyme A en mévalonate. un précurseur du cholestérol. Des études in vivo chez l'animal et des études in vitro chez l'animal cultivé et les cellules humaines ont montré rosuvastatine d'avoir une forte absorption dans, et la sélectivité pour une action dans le foie. l'organe cible pour abaisser le cholestérol. In vivo et des études in vitro, la rosuvastatine produit ses effets modificateurs des lipides de deux manières. D'abord, elle augmente le nombre de récepteurs de LDL hépatiques sur la surface cellulaire pour améliorer l'absorption et le catabolisme des LDL. En second lieu, la rosuvastatine inhibe la synthèse hépatique de VLDL, ce qui réduit le nombre total de particules de VLDL et LDL. Structure Le nom chimique pour le calcium de rosuvastatine est le bis (E) -7-4- (4-fluorophényl) -6-isopropyl-2- méthyl (méthylsulfonyl) amino pyrimidin-5-yl (3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept le sel de calcium de l'acide 6-énoïque répondant à la formule développée suivante: la formule empirique rosuvastatine calcique est (C22H27FN3O6S) 2Ca et le poids moléculaire est de 1001,14. La rosuvastatine calcique est une poudre blanche amorphe qui est peu soluble dans l'eau et le methanol, et légèrement soluble dans l'éthanol. La rosuvastatine calcique est un composé hydrophile ayant un coefficient de partage (octanol / eau) de 0,13 à un pH de 7,0. Pharmacodynamique Il y a des informations limitées concernant Rosuvastatin Pharmacodynamique sur l'étiquette du médicament. Pharmacokinetics Absorption: Dans les études de pharmacologie clinique chez l'homme, les concentrations plasmatiques maximales de rosuvastatine ont atteint 3 à 5 heures après l'administration orale. Les deux Cmax et l'ASC ont augmenté en proportion approximative à la dose de rosuvastatine. La biodisponibilité absolue de la rosuvastatine est d'environ 20. L'administration de la rosuvastatine avec de la nourriture n'a pas affecté l'AUC de la rosuvastatine. L'ASC de la rosuvastatine ne diffère pas suivant soir ou le matin administration du médicament. Distribution: le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre de la rosuvastatine est d'environ 134 litres. Rosuvastatin est 88 lié aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. Cette liaison est réversible et indépendante des concentrations plasmatiques. Métabolisme: La rosuvastatine est peu métabolisée environ 10 d'une dose radiomarquée est récupéré sous forme de métabolite. Le principal métabolite est la N-desméthyl-rosuvastatine, qui est formée principalement par le cytochrome P450 2C9, et dans des études in vitro ont démontré que la N-desméthyl rosuvastatine a environ un sixième à la moitié de la HMG CoA-réductase activité inhibitrice du composé parent. Dans l'ensemble, supérieure à 90 du plasma actif activité d'inhibition de HMG CoA-réductase est représenté par le composé parent. Excrétion: Après administration orale, la rosuvastatine et ses métabolites sont principalement excrétés dans les fèces (90). La demi-vie d'élimination (t1 / 2) de la rosuvastatine est d'environ 19 heures. Après une dose intraveineuse, environ 28 de la clairance corporelle totale était par voie rénale, et 72 par la voie hépatique. Race: Une analyse pharmacocinétique de population n'a révélé aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique chez les groupes caucasiens, hispaniques et noirs ou afro-antillaise. Cependant, des études pharmacocinétiques, y compris celle menée aux États-Unis, ont démontré une élévation 2fold approximative de l'exposition médiane (AUC et Cmax) chez des sujets asiatiques en comparaison avec un groupe témoin de race blanche. Sexe: Il n'y avait aucune différence dans les concentrations plasmatiques de rosuvastatine entre les hommes et les femmes. Geriatric: Il n'y avait aucune différence dans les concentrations plasmatiques de rosuvastatine entre les populations non âgés et les personnes âgées (65 ans). Insuffisance rénale: légère à modérée d'insuffisance rénale (ClCr 30 mL / min / 1,73 m2) n'a eu aucune influence sur les concentrations plasmatiques de rosuvastatine. Cependant, les concentrations plasmatiques de rosuvastatine ont augmenté dans une mesure cliniquement significative (environ de 3fold) chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr 80 mL / min / 1,73 m2). Hémodialyse. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la rosuvastatine chez les patients sous hémodialyse chronique ont été d'environ 50 plus par rapport à des sujets volontaires sains ayant une fonction rénale normale. Insuffisance hépatique: Chez les patients atteints de la maladie d'alcool chronique du foie. les concentrations plasmatiques de rosuvastatine ont été légèrement augmenté. Chez les patients atteints ChildPugh Une maladie, la Cmax et l'AUC ont augmenté de 60 et 5, respectivement, par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Chez les patients atteints de la maladie ChildPugh B, la Cmax et l'AUC ont augmenté de 100 et 21, respectivement, par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Toxicologie Nonclinique Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité Dans une étude de cancérogénicité de 104 semaines chez le rat à des niveaux de 2 doses, 20, 60 ou 80 mg / kg / jour par gavage oral, l'incidence de l'utérus polypes stromales a été significativement augmentée chez les femmes à 80 mg / kg / jour à l'exposition systémique 20 fois l'exposition humaine à 40 mg / jour sur la base de l'ASC. Augmentation de l'incidence des polypes n'a pas été observée à des doses plus faibles. Dans une étude de cancérogénicité 107 semaines chez les souris ayant reçu 10, 60, 200 mg / kg / jour par gavage oral, une incidence accrue des adénomes hépatocellulaires / carcinomes a été observée à 200 mg / kg / jour à une exposition systémique 20 fois l'exposition humaine à 40 mg / jour basé sur AUC. Une augmentation de l'incidence des tumeurs hépatocellulaires n'a pas été observée à des doses plus faibles. La rosuvastatine n'a pas été mutagène ou clastogène avec ou sans activation métabolique dans le test d'Ames avec Salmonella typhimurium et Escherichia coli. le test du lymphome de la souris, et le test d'aberration chromosomique dans chinois des cellules de poumon de hamster. Rosuvastatin était négatif dans le test in vivo du micronoyau de souris. Dans des études de fertilité de rat avec des doses de gavage orales de 5, 15, 50 mg / kg / jour, les hommes ont été traités pendant 9 semaines avant et pendant l'accouplement et les femelles ont été traitées 2 semaines avant l'accouplement et pendant l'accouplement jusqu'au jour de gestation 7. Aucun défavorable effet sur la fertilité a été observée à 50 mg / kg / jour (exposition systémique jusqu'à 10 fois l'exposition humaine à 40 mg / jour sur la base de l'ASC). Dans les testicules des chiens traités par rosuvastatine à 30 mg / kg / jour pendant un mois, des cellules géantes spermatidic ont été vus. cellules géantes Spermatidic ont été observées chez les singes après le traitement 6 mois à 30 mg / kg / jour en plus de vacuolisation de l'épithélium tubulaire séminifère. Exposures chez le chien étaient 20 fois et chez le singe 10 fois l'exposition humaine à 40 mg / jour en fonction de la surface du corps. Des résultats similaires ont été observés avec d'autres médicaments de cette classe. Toxicologie d'animal et / ou Pharmacologie Développement embryo-foetal Rosuvastatin traverse la barrière placentaire et se retrouve dans le tissu fœtal et le liquide amniotique à 3 et 20, respectivement, de la concentration plasmatique de la mère après une dose unique de 25 mg / kg par voie orale gavage le jour de gestation 16 les rats. Une distribution de tissu fœtal supérieur (25 concentration plasmatique maternel) a été observée chez les lapins après une dose de gavage orale unique de 1 mg / kg le jour de gestation 18. Chez les rats femelles ayant reçu des doses de gavage orales de 5, 15, 50 mg / kg / jour rosuvastatine avant l'accouplement et jusqu'au jour 7 résultats des postcoitus en poids foetal diminué corporel (chiots femelles) et ossification retardée à la dose élevée (exposition systémique 10 fois l'exposition humaine à 40 mg / jour sur la base de l'ASC). Chez les rates gravides ayant reçu des doses de gavage orales de 2, 10, 50 mg / kg / jour du jour de gestation 7 à jour de lactation 21 (sevrage), une diminution de la survie des petits a eu lieu dans les groupes recevant 50 mg / kg / jour, une exposition systémique 12 fois l'homme l'exposition à 40 mg / jour basée sur la surface du corps. Chez les lapins enceintes ayant reçu des doses de gavage de 0,3, 1, 3 mg / kg / jour du jour de gestation 6 au jour de lactation 18 (sevrage), les expositions équivalentes à l'exposition humaine à 40 mg / jour en fonction de la surface corporelle, une diminution de la viabilité fœtale et la mortalité maternelle a été observée. Rosuvastatine n'a pas été tératogène chez le rat à 25 mg / kg / jour ou chez des lapins de 3 mg / kg / jour (expositions systémiques équivalentes à l'exposition humaine à 40 mg / jour sur la base de l'ASC ou de la surface corporelle, respectivement). Nerveux central des lésions vasculaires Toxicité Système nerveux central, caractérisées par des hémorragies périvasculaires. œdème. et infiltration de cellules mononucléaires des espaces périvasculaires, ont été observés chez les chiens traités avec plusieurs autres membres de cette classe de médicaments. Un médicament chimiquement similaire dans ce produit optique dégénérescence de classe dose-dépendante du nerf (Wallerian dégénérescence des fibres retinogeniculate) chez les chiens, à une dose qui a produit des niveaux plasmatiques du médicament environ 30 fois plus élevé que le niveau de médicament moyenne chez l'homme en prenant la dose maximale recommandée. Œdème. hémorragie. et une nécrose partielle dans l'interstitium du plexus choroïde a été observée chez un chien femelle sacrifié moribond au jour 24 à 90 mg / kg / jour par gavage oral (des expositions systémiques 100 fois l'exposition humaine à 40 mg / jour sur la base de l'ASC). L'opacité cornéenne a été observée chez les chiens traités pendant 52 semaines à 6 mg / kg / jour par gavage oral (exposition systémique 20 fois l'exposition humaine à 40 mg / jour sur la base de l'ASC). Les cataractes ont été observés chez les chiens traités pendant 12 semaines par gavage oral à 30 mg / kg / jour (exposition systémique 60 fois l'exposition humaine à 40 mg / jour sur la base de l'ASC). dysplasie rétinienne et la perte de la rétine ont été observés chez les chiens traités pendant 4 semaines par gavage oral à 90 mg / kg / jour (exposition systémique 100 fois l'exposition humaine à 40 mg / jour sur la base de l'ASC). Doses 30 mg / kg / jour (exposition systémique 60 fois l'exposition humaine à 40 mg / jour sur la base de l'ASC) n'a pas révélé les résultats de la rétine au cours du traitement jusqu'à un an. Études cliniques hyperlipidémie et de dyslipidémie mixte Rosuvastatin réduit TOTALC, LDLC, ApoB, nonHDLC et TG, et augmente HDLC, chez les patients adultes atteints d'hyperlipidémie et de dyslipidémie mixte. Dose-Ranging Study. Dans une étude multicentrique, en double aveugle, étude de dose allant contrôlée par placebo chez des patients atteints d'hyperlipidémie rosuvastatine donné comme une dose quotidienne unique pendant 6 semaines réduit significativement TOTALC, LDLC, nonHDLC et ApoB, à travers la gamme de dose. Cette image est fournie par la National Library of Medicine. Active-Controlled Study: rosuvastatine a été comparé avec le HMG-CoA reductase les inhibiteurs atorvastatine. simvastatine. et la pravastatine dans une étude multicentrique, ouverte, étude de dose allant de 2240 patients atteints d'hyperlipidémie ou de dyslipidémie mixte. Après la randomisation, les patients ont été traités pendant 6 semaines avec une dose quotidienne unique de chaque rosuvastatine, atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine ou (figure 1 et tableau 7). Figure 1. Pourcentage LDL C Changement par dose de rosuvastatine, atorvastatine. Simvastatin. et pravastatine à la semaine 6 chez les patients atteints d'hyperlipidémie ou dyslipidémie mixte Cette image est fournie par la National Library of Medicine. Box parcelles sont une représentation de la 25e, 50e, et les valeurs de 75e percentile, avec des moustaches représentant les valeurs du percentile 10e et 90e. Moyenne LDLC de base: 189 mg / dL Cette image est fournie par la National Library of Medicine. Hypercholestérolémie familiale hétérozygote Étude Active-Controlled: Dans une étude de patients avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote (ligne de base moyenne LDL de 291), les patients ont été randomisés pour rosuvastatine 20 mg ou atorvastatine 20 mg. La dose a été augmentée par des intervalles de 6 semaines. des réductions significatives de LDL-C de base ont été observés à chaque dose dans les deux groupes de traitement (tableau 8). Cette image est fournie par la National Library of Medicine. Étude dose-réponse Hypertriglyceridemia: Dans une étude dose-réponse en double aveugle contrôlée par placebo chez des patients atteints de référence les niveaux de TG de 273 à 817 mg / dL, rosuvastatine donné comme une dose quotidienne unique (5 à 40 mg) plus de 6 semaines de manière significative taux de TG sériques réduite (tableau 9). Cette image est fournie par la National Library of Medicine. Protéger de l'humidité.